ホームページへ

2023

2022

2021

2020

  • STEEP mediates STING ER exit and activation of signaling. Bao-Cun Zhang, Ramya Nandakumar, Line S Reinert, Jinrong Huang, Anders Laustsen, Zong-Liang Gao, Cheng-Long Sun, Søren Beck Jensen, Anne Troldborg, Sonia Assil, Martin F Berthelsen, Carsten Scavenius, Yan Zhang, Samuel J Windross, David Olagnier, Thaneas Prabakaran, Chiranjeevi Bodda, Ryo Narita, Yujia Cai, Cong-Gang Zhang, Harald Stenmark, Christine M Doucet, Takeshi Noda, Zheng Guo, Raphaela Goldbach-Mansky, Rune Hartmann, Zhijian J Chen, Jan J Enghild, Rasmus O Bak, Martin K Thomsen, Søren R Paludan Nature immunology 21(8) 868 – 879

2019

2018

  • Rheb localized on the Golgi membrane activates lysosome-localized mTORC1 at the Golgi-lysosome contact siteHao F, Kondo K, Itoh T, Ikari S, Nada S, Okada M, Noda T*, J Cell Sci vol. 131 no. 3, jcs208017 mTORC1活性化因子の低分子量GTPase　Rhebはこれまでリソソームに局在するモデルが提唱されてきたが、実際は主にゴルジ体に局在 し、かつRhebやｍTORC1をゴルジ体に人為的に局在させても、その活性を維持することを見出した。さらにゴルジ体とmTORC1が物理的に接触するGolgi lysosome contact sitegが存在することを見出し、それらの異なるオルガネラ間の接触がmTORC1 の活性調節に関わる可能性を提唱した。Fuculty opinion １ ２

2017

2016

  • Atg9A trafficking through the recycling endosomes is required for autophagosome formation.Imai K, Hao F, Fujita N, Tsuji Y, Oe Y, Araki Y, Hamasaki M, Noda T*, Yoshimori T* Journal of Cell Science 120(20):3781-3791我々が発見したオートファジーに必要なタンパク質Atg9は膜貫通タンパク質である。今回哺乳類Atg9AのN末端の細胞質側突出部位に、クラスリンアダプターAP-2との結合部位を見出し、その部位に変異を導入したAtg9Aはリサイクリングエンドソームにとどまり、ゴルジ体へ戻れなかった。またTRAPPIIIのノックダウンでもリサイクリングエンドソームに蓄積した。このことからエンドソームから ゴルジ体へのAtg9の輸送がオートファジーに必須であることが判明した。このことは以前私達が、酵母で報告したモデルを哺乳類でも支持するものである In This Issue
  • The PtdIns3-phosphatase MTMR3 interacts with mTORC1 and suppresses its activity Hao F, Itoh T, Morita E, Shirahama-Noda K, Yoshimori T, Noda T* FEBS Letters 590(1):161-173以前私たちはPtdIns3PのホスファターゼMTMR3の不活性型を発現させると哺乳類培養細胞で栄養飢餓などの誘導刺激がなくても オートファジーが誘導される現象を報告した。今回MTMR3がｍTORC1と結合し、その活性を抑制するという現象を発見した。MTMR3不活性型によるオートファジー誘導は局所的なPtdIns３P濃度を上昇させること、およびmTORC１活性を抑制することがかかわることが示唆された。

2015

  • Dynamic relocation of the TORC1–Gtr1/2–Ego1/2/3 complex is regulated by Gtr1 and Gtr2Kira S, Kumano Y, Ukai H, Takeda E, Matsuura A, Noda T* Molecular Biology of the Cell 27(2):382-396オートファジーを制御するTORC1の上流ではGtr1とGtr2のヘテロ二量体のGTP結合タンパク質が機能する。Gtrタンパ ク質 はEgoというタンパク質複合体により液胞膜へ係留されているが、今回私たちはEgoの新しいサブユニットEgo2を同定した。Egoの 他のサブユニットの欠損では、Gtrに依存した TORC1の活性化が完全に失われるが、Ego2の欠損株では部分的にしか失われない。このことはEgo2の欠損株ではGtrの液胞膜局在が部分的に残っていることと相関 する。TORC1、Gtr、Egoの複合体は液胞膜上に均一に局在するがそれに加えて液胞膜上で凝集した局在をする。Gtr1が GTP型 をとるとき、TORC1、Gtr、Egoは液胞膜上に均一なものが増加し、Gtr2がGDP型をとる時、凝集した局在が優勢となった。凝集する場合、Gtr2がTORC1に直接結合することが寄与していることも明らかにした。このようにGtr1とGtr2がそれぞれ GTP/GDP型を変換することでTORC1活性とともにその局在を変化させることを明 らかにした。その生理的意義も議論している。オートファジーフォーラム

2014

  • Reciprocal conversion of Gtr1 and Gtr2 nucleotide-binding states by Npr2-Npr3 inactivates TORC1 and induces autophagyKira S, Tabata K, Shirahama-Noda K, Nozoe A, Yoshimori T, Noda T* Autophagy 10(9) 54-67オートファジーの制御機構を理解するため、酵母ゲノムワイド変異株コレクションを栄養飢餓に置き、網羅的にオートファジーの活性をALP 法により測定した。今回その中でオートファジー活性を著明に低下させたNpr2およびNpr3の変異株に注目した。その哺乳類ホモログのノックダウン でも同様にオートファジーの誘導に欠損がみられた。我々はTOR活性がオートファジー制御の中心を担うことを発見してきたが、Npr2およびNpr3は低分子量 G タンパク質Gtr1の上流でTORC1の活性調節を介してオートファジーを制御していた。npr2変異株はGtr1のGTP結合型変異株と相同な表現型を示し、Gtr1のGTP加水分解に関わることが示唆された。さらに、Gtr1と二量体を形成する低分子量Gタンパク質 Gtr2が、TORC1に直接結合することでその活性を抑制していることを見出した。このように二つの機構によりTORC1が不活性 化し オートファジーが誘導されることが明らかとなった。オートファジーフォーラム
  • Porphyromonas gingivalis promotes invasion of oral squamous cell carcinoma through induction of proMMP9 and its activation. Inaba H*, Sugita H, Kuboniwa M, Iwai S, Hamada M, Noda T, Morisaki I, Lamont RJ, Amano A Cellular Microbiology 16(1) 131-145P. gingivalis感染により、口腔癌細胞株SAS細胞から分泌されたMMP9前駆体が活性化され るととも に、口腔癌浸潤能が促進された。さらに、PAR2の活性化とともにERK1/2とp38のリン酸ならびに下流に存在するEts1と HSP27の活性化が認められ、NF-kB の核移行が観察された。一方、P. gingivalis ジンジパイン変異株の感染では、PAR2が活性化されず、MMP9前駆体の発現誘導ならびに癌浸潤能も促進されなかった。これらのことから、P. gingivalisのジンジパインがMMP9前駆体発現を誘導し、さらに細胞外に分泌された前駆体MMP9を活 性化し、口腔癌の浸潤を促進していることが示唆された。
  • Hydrogen peroxide contributes to the epithelial cell death induced by the oral mitis group of streptococci Okahashi N*, Sumitomo T, Nakata M, Sakurai A, Kuwata H, Kawabata S PLOS ONE 9(1) e88136以前、我々は、ミティス群口腔レンサ球菌の産生する過酸化水素がマクロファージに対して細胞傷害性を示すことを報告した。そこ で、 ミティス群レンサ球菌の細胞毒性を様々な細胞について検討したところ、上皮細胞が過酸化水素に対する感受性を有し、細胞死に加えてIL-6 産生などの炎症応答も起こすことを見出した。これらの結果は、過酸化水素がミティス群レンサ球菌の病原因子のひとつであることを 示唆 している。

2013

  • TRAPPIII is responsible for the vesicular transport from early endosomes to the Golgi apparatus that facilitates Atg9 cycling in autophagy.Shirahama-Noda K, Kira S, Yoshimori T, Noda T* Journal of Cell Science 126 4963-4973 TRAPPIII複合体が低分子量Gタンパク質Ypt1(Rab1ホモログ)の活性化因子GEFとして、初期エンドソームからゴルジ体への逆行輸送のプロセスで機能することを発見した。その経路は我々が発 見したオートファジーに必要な膜タンパク質Atg9の輸送に必要であったことから、これまでその実体が不明であった細胞内を動き回る多数のAtg9陽性の小胞は、エンドソームゴルジ体間をシャトルする輸送小胞であり、Atg9はそのような方法で細胞内にプールされているというモデルを示した。F1000 Prime
  • Recruitment of the autophagic machinery to endosomes during infection is mediated by ubiquitin.Fujita N, Morita E, (equally contributed) Itoh T, Tanaka A, Nakaoka M, Osada Y, Umemoto T,Saitoh T, Nakatogawa H, Kobayashi S, Haraguchi T, Guan JL, Iwai K, Tokunaga F, Saito K,shibashi K, Akira S, Fukuda M, Noda T*, Yoshimori T* The Journal of Cell Biology 203(1) 115-128 細胞内に侵入したサルモネラが、それを取り囲む膜を障害した場合、膜タンパク質がユビキチン化される。そのときユビキチンに直接 Atg16Lが結合する等の機構により、オートファジーの分子装置がその周囲へ連れてこられることにより、オートファゴソーム膜が形成されることを示した。In This Issue  F1000 Prime
  • Hydrogen peroxide produced by oral streptococci induces macrophage cell death. Okahashi N*, Nakata M, Sumitomo T, Terao Y, Kawabata S PLOS ONE 8 e62563.ミティス群口腔レンサ球菌を in vitroでマクロファージに感染させると細胞死を誘発する。細胞死を引き起こす病原因子を調べたところ、菌が産生する過酸化水素が細胞死を誘導するという意外な事実が明 らかになった。

2012

  • Identification of signaling pathways mediating cell cycle arrest and apoptosis induced by Porphyromonas gingivalis in human trophoblasts. Inaba H*, Kuboniwa M, Sugita H, Lamont RJ , Amano A. Infection and Immunity 80(8) 2847-2857.P. gingivalisが胎盤のヒト栄養膜細胞に感染するとDNA損傷シグナルであるATR、Chk2 およ び p53をリン酸化、ならびにG1期の停止とアポトーシス誘導中にp53の蓄積とアポトーシスの誘発に関連する転写因子Ets1の増加が認 められた。P. gingivalisの付着・侵入は、細胞周期G1期停止やアポトーシスを導くDNA損傷シ グナ ルの 活性に関与していることが示唆された。