PACAP受容体遮断薬によりマウスのうつ状態を改善

本学大学院 薬学研究科 神経薬理学分野の新谷勇介さん（研究当時：博士後期課程、現：神戸大学 大学院医学研究科特命助教）、橋本均教授、当研究科 薬理学講座の早田敦子准教授、富山大学　学術研究部工学系の髙﨑一朗准教授、鹿児島大学大学院　医歯学総合研究科の栗原崇准教授、広島大学大学院　医系科学研究科（歯）細胞分子薬理学の吾郷由希夫教授らの研究グループは、神経ペプチドである下垂体活性化ポリペプチドPACAP※１の特異的な受容体であるPAC1の低分子遮断薬※２が、うつ病動物モデルにおいて、１回の投与で、即時的かつ持続的に抗うつ作用を示すことを明らかにしました。

日本におけるうつ病の生涯有病率は約７％とされ、社会的損失が非常に大きな疾患です。ストレスの多い出来事を経験した人は、うつ病を発症する可能性が高くなります。現在のうつ病の薬物療法は、奏効するまでに数週間かかることや、一部のうつ病患者では治療抵抗性があることから、安全で即効性の高い抗うつ薬の開発が期待されています。

今回の研究では、慢性ストレス負荷マウスにPA-915を投与したところ、不安様行動、うつ様行動、認知機能障害が速やかに改善しました。また、無快感症状は長期にわたり持続的に改善しました。さらに、内側前頭前皮質(mPFC）の樹状突起スパイン密度の低下も改善しており、神経機能の改善を示唆する効果が得られました。
特筆すべきは、PA-915が非ストレスマウスには行動変化を及ぼさない点です。これは、既存の抗うつ薬とは異なる作用機序を示唆するとともに、高い安全性を期待させるものです。

本研究成果は、新規抗うつ薬開発のブレイクスルーとなる可能性を秘めており、安全で、即効性と持続性を兼ね備えたうつ病の薬物治療の開発につながることが期待されます。
本研究成果は、米国科学誌「Molecular Psychiatry」に、9月4日（木）（日本時間）にオンライン公開されました。　ＤＯＩ：https://doi.org/10.1038/s41380-025-03209-4